네덜란드 대기근이 남긴 유산: 오드리 헵번과 ‘세포의 기억’

2024년 마이크로RNA를 발견한 빅터 암브로스와 게리 루브컨이 노벨 생리 의학상을 받았습니다. 2012년 유도 만능 줄기 세포(iPS 세포) 연구로 야마나카 신야와 존 거든이 노벨 생리 의학상을 받았습니다. 2006년 RNA 간섭 현상의 발견으로 앤드루 파이어와 크레이그 멜로가 노벨 생리 의학상을 받았습니다. 2000년대 들어 6의 배수가 되는 해에 주어진 이 노벨 생리 의학상들은 어떤 경향을 보여 주고 있습니다. 유전자 조절의 스위치가 되는 요소들을 켜고 끄는 원리, 즉 후성 유전학 관련 연구들에 주어지고 있습니다. 혹시 다음번 6의 배수가 되는 해, 2030년에 후성 유전학의 핵심 연구자들, 예를 들어 DNA 메틸화와 유전자 발현 조절의 관계를 연구한 학자나 히스톤 단백질의 변형이 유전자 활성에 미치는 영향을 연구한 학자들에게 돌아갈지도 모르겠습니다. 그렇게 되면 이 글은 성지가 되려나요? 이번 「강양구의 과학의 민낯」에서는 오드리 헵번의 이야기와 후성 유전학의 관계를 짚어 봅니다. 읽어 보시죠.

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오드리 헵번의 저체중에 감춰진 유전학의 비밀

 

1944년 겨울. 독일군은 11월부터 네덜란드 서부로 향하는 모든 식량과 연료 수송을 차단했다. 이례적으로 혹독한 그해 겨울 날씨로 운하까지 얼어붙으면서 배를 통한 식량 운반까지 어려웠다. 1945년 5월 8일 독일이 항복할 때까지 약 7개월 동안 암스테르담, 로테르담, 헤이그 등 네덜란드 서부 도시 주민은 극심한 굶주림에 시달렸다.

 

전쟁 전 정상적인 성인 1인당 영양 섭취 권장량은 2,000킬로칼로리 이상. 네덜란드 사람은 전쟁이 한창이던 1944년 9월만 하더라도 빵, 감자 등으로 1인당 약 1,000킬로칼로리는 섭취했다. 하지만 1945년 2월이 되면 1인당 영양 섭취량은 400~500킬로칼로리 수준으로 줄었다. 평소 독성이 있어서 먹지 않던 튤립 알뿌리까지 삶아 먹어야 얻을 수 있는 섭취량이었다.

 

설상가상 연료 공급이 중단되면서 겨울 추위를 피할 난방조차 어려워졌다. 이 시기 어린아이, 노인 등 노약자를 중심으로 최소 2만 2000명이 굶주림과 추위를 견디지 못하고 사망했다. 전쟁 중에 네덜란드 아른험(Arnhem)의 외가에 있었던 유명한 여배우 오드리 헵번(Audrey Hepburn, 1929~1993년)도 이 혼란을 피하지 못해서 극심한 영양 실조를 겪었다. 당시 그녀의 나이는 만 15세.

 

헵번은 키가 170센티미터나 되었으나 몸무게는 평생 40~50킬로그램에 불과했다. 나중에 할리우드의 아이콘이 된 그녀의 가냘픈 몸매는 사실은 10대 때 겪었던 혹독한 영양 실조가 남긴 대사 장애의 결과에 가까웠다. 헵번은 평생 빈혈 증세를 안고 살았고, 초콜릿이나 파스타 같은 고열량의 음식을 좋아했어도 저체중을 벗어나지 못했다.

 

사실, 역사학자들이 ‘네덜란드 대기근(영어로 Dutch Famine of 1944–1945라고도 하고 기아의 겨울이라는 뜻의 네덜란드 어 Hongerwinter라고도 한다.)’이라고 부르는 이 시기는 헵번뿐만 아니라 네덜란드 인 전체에 또렷한 흔적을 남겼다. 전쟁통에도 네덜란드의 행정 기록이 체계적이었고 기근의 시작과 끝이 명확했기에, 이 시기 엄마 자궁 안에 있다가 태어난 아이를 수십 년간 추적 조사하는 일이 가능했다.

 

그 연구 결과는 놀라웠다. 임신 초기 엄마 뱃속에서 기근을 겪은 태아는 성인이 되고 나서 비만, 당뇨, 심혈관 질환, 조현병 등에 걸릴 확률이 훨씬 높았다. 0세 이전에 기아를 경험한 아이(비만)와 10대 중반에 영양 실조를 경험한 헵번(저체중)의 몸에서 무슨 일이 일어난 것일까? 이 질문에 제대로 답하면 유전과 환경 사이의 복잡한 관계를 훨씬 깊이 이해할 수 있다.

 

 

영화 팬들의 감탄을 자아내는 그녀의 외모는 대기근이라는 불행의 결과였다. 1953년 개봉 영화 「로마의 휴일」 촬영 시기 모습. 위키피디아에서.

 

 

유전자 스위치: 아세틸기와 메틸기의 이중주

 

요즘엔 초등학생도 대를 잇는 유전을 가능케 하는 물질이 DNA(deoxyribo nucleic acid, 디옥시리보핵산)라는 사실을 안다. 성인의 몸은 보통 약 37조 개의 세포로 구성되어 있다. 그 세포 하나하나마다 핵이 있고, 그 안에 유전 정보가 들어 있는 DNA가 있다. 여기서 보통 사람은 대수롭지 않게 생각하는 과학 상식을 정확하게 짚고 가자.

 

우리가 세포 하나를 입안에서 떼 내든, 머리카락에서 떼 내든, 피부에서 떼 내든 그 세포 하나의 핵 안에는 나의 모든 유전 정보가 들어 있는 한 벌의 DNA가 들어 있다. 유일한 예외가 남성은 정자, 여성은 난자에 들어 있는 생식 세포다. 생식 세포에는 유전 정보가 절반만 들어 있고, 엄마의 난자와 아빠의 정자가 만나서 둘을 모두 닮은 아기가 태어나는 이유다.

 

여기서 생명 과학을 따로 공부한 적이 없는 독자라도 곧바로 궁금증이 생길 테다. ‘그 작은 세포의 핵 안에 한 사람의 유전 정보가 모조리 들어 있다고?’

 

그렇다. 유전 정보가 새겨진 DNA는 (A-T, G-C 같은) 염기 서열 약 30억 쌍으로 구성되어 있는데, 그것을 펼쳐서 늘어놓으면 전체 길이가 약 2미터에 달한다. 이 2미터의 DNA가 고작 지름 5~10마이크로미터의 세포핵 안에 촘촘하게 저장되어 있다. 실타래보다 훨씬 촘촘하게 꼬아야 DNA를 온전히 세포핵 안에 집어넣을 수 있다.

 

이런 궁금증도 생기겠다. 두피 세포는 머리카락을 만들고, 조골 세포는 뼈를 만들고, 피부 세포는 피부를 만들고, 췌장 세포는 인슐린을 만들어야 한다. 만약, 두피 세포가 뼈를 만들고, 췌장 세포가 머리카락을 만드는 일이 생긴다면 심각한 문제다. ‘모든 유전 정보를 담고 있는 세포는 자기 위치에서 자기 할 일만 어떻게 해내는 것일까?’

 

당연히 두피 세포의 DNA에 담긴 유전 정보 가운데 머리카락을 만드는 기능은 켜지고, 나머지 기능은 꺼져야 한다. 췌장 세포는 인슐린을 만드는 기능만 켜지고 나머지 기능은 꺼져야 한다. 조골 세포와 피부 세포를 포함한 우리 몸의 모든 세포가 이렇듯 정교하게 제어될 때 비로소 우리는 아무런 문제 없이 하루하루를 살아갈 수 있다.

 

1960년대부터 앞에서 던진 질문에 답할 수 있는 사실이 하나둘씩 보고가 되고 있다. 세포핵 안에 들어 있는 DNA가 제 역할을 하려면 응축된 상태가 풀려서 특정 유전자가 켜져야 한다. 1964년 미국의 생화학자 빈센트 앨프리(Vincent G. Allfrey) 등은 실타래처럼 꼬여 있는 DNA의 실패(중심) 역할을 하는 히스톤 단백질에 아세틸기(-COCH3)가 붙고 떨어지는 과정이 특정 유전자의 켜고 끔에 영향을 준다는 사실을 처음으로 보고했다. (링크)

 

특정 유전자를 켜는 역할을 하는 화학 물질이 있다면, 끄는 역할도 있어야 하지 않을까? 1980년대에는 DNA의 염기 중 하나인 사이토신에 직접 메틸기(-CH3)가 붙어 유전자를 끄는 방식이 영국의 유전학자 에이드리언 버드(Adrian Bird) 등의 초기 연구 이후 체계화되었다. 아세틸기가 히스톤 단백질에 영향을 줘 유전자를 켜고, 메틸기가 DNA에 직접 달라붙어 유전자를 끄는 조절을 하는 것이다. (링크)

 

 

30억 쌍의 염기 서열로 구성된 DNA는 길이가 2미터에 달하지만 고작 지름 5~10마이크로미터의 세포핵 안에 촘촘하게 저장되어 있다. 이 안에 우리 피부를 만들고, 머리카락을 만들고, 내장을 만드는 프로그램이 내장되어 있다.

 

 

먹이가 바꾼 운명, 아구티쥐 ‘쇼크’

 

하지만 앨프리와 버드의 발견은 오랫동안 생명 과학의 중심 무대에서 밀려나 있었다. 당시 생명 과학계 주류는 ‘DNA→RNA→단백질’이라는 ‘분자 생물학의 중심 원리(Central Dogma)’에 집중했고, 유전자 발현의 조절도 결국 제3의 다른 유전자의 몫이라고 보았다. 아세틸기와 메틸기가 히스톤과 DNA를 직접 건드린다는 사실은 알았지만, 딱 거기까지였다.

 

1990년대부터 이런 관성에 충격을 주는 연구가 하나씩 축적되기 시작했다. 가장 대표적인 연구가 2003년 당시 미국 듀크 대학교에서 연구하던 랜디 저틀(Randy Jirtle)과 로버트 워터랜드(Robert Waterland) 등이 수행한 ‘아구티쥐(Agouti mouse)’를 이용한 실험이었다. (링크)

 

우선, 이 실험에 사용된 유전자 변형 아구티쥐의 독특한 특징을 알아야 한다. 아구티쥐는 아구티 유전자가 계속 ‘켜져’ 있으면 털이 노란색이 된다. 이때 쥐는 끊임없이 먹으려는 성향을 보여서 비만, 당뇨, 암 등에 취약해진다. 만약, 아구티 유전자가 ‘꺼지면’ 쥐는 갈색 털을 가지게 되고 건강도 문제가 없어진다.

 

저틀과 워터랜드 팀은 같은 유전자를 가진 임신한 아구티쥐를 두 그룹으로 나눈 다음에 한쪽에는 일반적인 먹이를 주고(대조군), 다른 쪽에는 메틸기 공급원(엽산, 비타민 B12 등)이 풍부한 먹이를 주었다. 결과는 놀라웠다. 단지 먹이만 바꿨을 뿐인데 그들이 낳은 새끼는 완전히 달라졌다.

 

대조군, 즉 일반 먹이를 준 아구티쥐는 어미와 똑같이 노란색 털을 가진 비만 새끼를 낳았다. 어미처럼 아구티 유전자가 활발하게 발현되었기 때문이다. 반면, 실험군, 즉 메틸기 공급원이 풍부한 먹이를 준 쥐는 갈색 털을 가진 날씬한(건강한) 새끼를 낳았다. 아구티 유전자가 꺼진 채 태어난 것이다.

 

저틀과 워터랜드는 건강하게 태어난 갈색 새끼 쥐의 DNA를 분석했더니, 어미가 섭취한 메틸기가 새끼의 아구티 유전자에 달라붙어 그 기능을 껐음을 확인했다. 외부의 환경 요인이(메틸기 공급원이 풍부한 먹이) 새끼의 (유전 정보가 아니라) 유전자 상태를 바꾸면서 극적인 변화를 만들어 낸 것이다.

 

저틀과 워터랜드 팀의 연구는 21세기 생명 과학의 중요한 연구 분야 가운데 하나인 후성 유전학(epigenetics)이 주목받게 된 결정적인 근거를 제공했다. 빈곤, 스트레스, 환경 오염 같은 불평등한 사회 환경 요인이 유전자를 켜고 끄는 데 영향을 줘서 생물학적 불평등을 고착화하는 데 영향을 준다는 중요한 인과 고리를 실험으로 보여 줬기 때문이다. (애초, ‘후성 유전학’은 영국의 발생학자이자 유전학자인 콘래드 워딩턴(Conrad Hal Waddington, 1905~1975년)이 1942년 처음으로 공식 제안했다. 당시, 워딩턴은 유전 정보를 연구하는 ‘유전학’과 배아의 발달을 연구하는 ‘발생학’을 통합할 수 있는 새로운 개념의 필요성을 강조하면서 이 용어를 만들었다.)

 

 

겉모습은 다르지만 유전적으로는 동일한 아구티쥐. 왼쪽 생쥐의 어미는 일반 식단과 함께 비스페놀 A(BPA)를 섭취했고, 오른쪽 생쥐의 어미는 메틸기가 풍부한 식단과 함께 BPA를 섭취했다. 그 결과 왼쪽 생쥐는 노란색 털에 비만인 반면, 오른쪽 생쥐는 갈색 털에 건강한 상태로 태어났다. 위키피디아에서.

 

 

세포에 새겨진 굶주림의 기록

 

후성 유전학의 관점에서 보면, 임신 초기 엄마 뱃속에서 네덜란드 기근을 겪은 태아가 성인이 되어서 비만과 같은 대사 장애를 안게 되는 것도 설명할 수 있다.

 

1980년대 중반부터 영국의 역학자 데이비드 바커(David Barker)가 도발적인 주장을 펼쳤다. 성인기 당뇨, 고혈압, 심장 질환 등은 유전이나 성인기 생활 습관보다 태아기와 영아기 영양 결핍의 영향 탓이 크다는 주장이었다. 그는 영양 공급이 부족한 환경에서 자란 태아나 영아는 생존을 위해 에너지를 최대한 아끼고 지방을 축적하는 방향으로 대사 체계를 설정한다고 보았다. (링크)

 

이런 바커의 가설은 2008년 후성 유전학의 검증을 통해서 설득력을 얻는다. 네덜란드 레이던 대학교의 바스 헤이만스(Bas Heijmans) 등은 기근 당시 태아였던 60명의 혈액을 분석했다. 이들은 기근을 겪지 않은 형제자매와 비교했을 때 IGF2(insulin-like growth factor 2, 인슐린 유사 성장 인자 2) 유전자의 DNA 메틸화 수준이 크게 낮았다. (링크)

 

네덜란드 대기근으로 감당해야 했던 태아기의 영양 부족이 DNA 메틸화 수준을 낮췄고, 이것은 IGF2 유전자 조절에 영향을 줬다. 그 결과 이들은 인슐린 민감도가 떨어져서 몸속의 혈당을 조절하는 능력이 만성적으로 약해졌다. 성인이 되어서 충분한 영양이 공급되는 데도 몸은 더 많은 열량을 요구하게 된다. 그 결과가 바로 비만, 당뇨, 고지혈증, 심혈관 질환 등이다.

 

헵번의 사례에서 확인할 수 있듯이, 대기근의 후성 유전학적 영향은 ‘언제 굶었느냐?’에 따라서도 다르다. 임신 초기(1~3개월)의 태아 상태에서 기근을 겪은 아이들은 태어날 때는 정상 체중이었지만 임신 말기보다 성인이 되었을 때 비만이나 심혈관 질환에 걸릴 확률이 압도적으로 높았다. 반면, 임신 말기(7~9개월)에 기근을 겪은 아이들은 저체중아로 태어날 가능성이 컸다.

 

임신 초기는 태아의 장기가 형성되고 대사 체계의 밑그림이 그려지는 단계이고, 말기는 태아의 체중이 급격히 늘어나는 시기라는 걸 염두에 두면 이런 차이도 설명된다. 한창 신체가 성숙할 때인 10대 중반에 굶주림을 겪은 헵번이 평생 저체중 상태를 감수해야 했던 것도 같은 맥락이다.

 

임신 초기의 기근이 유전자의 스위치를 조절해 평생 지방을 축적하도록 ‘대사 체계’ 혹은 ‘대사 프로그래밍’ 자체를 바꾼 결과라면, 신체 성숙기에 겪은 혹독한 결핍(헵번)은 에너지를 저장하고 활용하는 신체의 ‘하드웨어적 기능’에 영구적인 고장을 일으켰다. 전자(태아)는 생존을 위해 ‘축적’을 선택했고, 후자(헵번)는 결핍의 여파로 ‘축적 불능’의 상태에 빠졌다.

 

후성 유전학은 제2차 세계 대전 말기의 독일군의 네덜란드 봉쇄 같은 역사-사회적인 요인(전쟁, 기근 등)이 몸속의 유전자를 조절하는 화학 물질(메틸기)의 변화를 통해서 몸에 새겨지는 과정을 과학 증거를 바탕에 두고 설득력 있게 보여 준다. 지금 전 세계 곳곳에서는 빈곤, 테러, 학대와 그에 따른 스트레스가 몸에 새겨지는 과정을 수많은 과학자가 연구 중이다.

 

환경이 유전자의 발현 방식을 결정함으로써, 생명체는 고정된 운명이 아니라 주변 세계와 끊임없이 협상하는 존재임이 드러났다. 환경은 생각보다 훨씬 중요하다. 그렇다면, 혹시 부모 세대가 겪은 기근, 트라우마, 빈곤이 그 당시 엄마 자궁 속에 태아로 존재했던 불운한 자녀를 넘어 손자녀 세대까지 전달될 수 있을까? 이 도발적인 질문의 답은 다음 연재에서 탐구해 보자.

 

 

유전자만이 아니다. 환경도 중요하다. 부모의 몸에 새겨진 자연적, 역사적, 사회적 요인이 몸속의 유전자를 통해 자식들에게 전해질 수도 있다. 후성 유전학의 도전에 관심을 가져야 하는 이유다.

 

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강양구

서울시 미디어 재단 TBS 과학 전문 기자이자 지식 큐레이터. 연세 대학교 생물학과를 졸업했다. 1997년 참여연대 과학 기술 민주화를 위한 모임(시민 과학 센터) 결성에 참여했다. 《프레시안》에서 과학 환경 담당 기자로 일했고, 대한 적십자사 혈액 비리, 황우석 사태, 메르스 사태, 코로나19 팬데믹 등에 대한 기사를 썼다. 특히 황우석 사태 보도로 앰네스티 언론상, 녹색 언론인상 등을 수상했다. 저서로는 『과학의 품격』, 『강양구의 강한 과학』, 『세 바퀴로 가는 과학 자전거』, 『아톰의 시대에서 코난의 시대로』 등이 있다.

 

 

 

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인간의 얼굴을 한 과학 기술을 꿈꾼 과학 저널리스트의 치열한 고민과 성찰

 

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과학적이고 정치적인 유전학 연대기

 

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『잊혀진 조상의 그림자』

인류의 본질과 기원을 찾는 칼 세이건의 모험

 

『자연사』

지구 생명의 모든 것을 담은 자연사 대백과사전